Dans la cas d'un protocole asynchrone complètement entrelacée (aussi appelé handshake, poignée de main), l'enchainement des évènements est le suivant :
Ce protocole est très souvent utilisé car il permet de synchroniser des modules ayant des vitesses très différentes. Un mécanisme de time-out est mis en place pour éviter qu'un module ne réagissant plus soit assimilé à un module très lent.
Les inconvénient de ce protocole sont que les délais de transmission des signaux de contrôle ralentissent la communication, et qu'il est sensible au bruit (le passage erroné de 1 à 0 ou de 0 à 1 d'un signal de contrôle entraine une violation du protocole).